Η όχθη που ήταν το Ελληνικό στράτευμα ήταν πεδινή σε αντίθεση με την όχθη που βρισκότανε οι Πέρσες που ήταν υπερυψωμένη. Οι Πέρσες εξακόντιζαν βέλη και ακόντια δυσχαιρένοντας με αυτόν τον τρόπο τους Έλληνες από το να διαβούν τον μικρό ορμητικό ποταμό. Οι Μακεδόνες με ορμή και πείσμα όρμηξαν στην αντίπερα όχθη καταφέρνοντας να περάσουν και να συγκρουστούν κατά μέτωπον με τους Πέρσες. Ο Ανδρόμαχος με το δόρυ στο χέρι πάνω από το άλογό του, χτύπαγε τους εχθρούς σωριάζοντάς τους στην όχθη του ποταμού. Η μάχη ήταν λυσσώδης! Δόρατα έσπαζαν, τα άλογα χλιμίντριζαν σαν δαιμονισμένα, καθώς φοβόντουσαν από το πλήθος των ανδρών που υπήρχαν γύρω τους. Τελικά η θεά Νίκη έστεψε τα όπλα των Ελλήνων. Ο Ανδρόμαχος, όπως και οι υπόλοιποι στρατιώτες, μετά το πέρας της μάχης έκατσε στην άκρη με το άλογό του για να ξεκουραστεί από τον κάματο της μάχης.
Μετά ο στρατός βάδισε νότια, παράλληλα με τα μικρασιατικά παράλια ελευθερώνοντας μία προς μία όλες τις πανάρχαιες Ελληνικές πόλεις. Έδωσε μάχες και πολιόρκησε πόλεις που είχαν ακόμα τις περσικές φρουρές. Ο Ανδρόμαχος ως πιστός στρατιώτης ακολουθούσε τις εντολές του Αλεξάνδρου. Στην Ισσό της Κιλικίας (στα νοτιοανατολικά παράλια της σημερινής Τουρκίας), τον Νοέμβριο του 333 π.Χ., οι Μακεδόνες έδωσαν την δεύτερη μεγάλη μάχη με τους Πέρσες. Παρά τις εκατοντάδες χιλιάδες στρατού που παρέταξαν οι Πέρσες στην πεδιάδα της Ισσού, έχασαν και πάλι.
Εν συνεχεία ο στρατός βάδισε κατά μήκος της συροπαλαιστινιακής ακτής. Πρεσβείες από πόλεις και λαούς από την περιοχή έρχονταν να συναντήσουν τον Αλέξανδρο και να παραδοθούν.
Ο Αλέξανδρος ανακήρυξε Στρατηγό τον Ανδρόμαχο, τον διόρισε διοικητή Συρίας και Παλαιστίνης με έδρα την Σαμάρεια και συνέχισε την εκστρατεία κατευθυνόμενος προς νότο για την Αίγυπτο.
Ως διοικητής λοιπόν ο Ανδρόμαχος, φώναξε όλους τους άρχοντες της περιοχής για να τους γνωρίσει και να δει με ποιους έχει να κάνει. Δεν γνώριζε όμως, ποια ήταν η φυλή των εβραίων και πόσο φθονούσαν και τελικά θα εναντιώνονταν στους Μακεδόνες και στον ίδιο προσωπικά.
Ο Ανδρόμαχος δεν άργησε να έρθει σε ρήξη με τους εβραίους της Σαμάρειας για διάφορους λόγους. Η κατάσταση στην περιοχή σύντομα βγήκε εκτός ελέγχου. Οι σαμαρείτες εβραίοι περικύκλωσαν τον Ανδρόμαχο και τον αιχμαλώτισαν. Ο Μακεδόνας στρατηγός δεν μπορούσε να κάνει τίποτε μπροστά στον χύδην εβραϊκό όχλο που εκτόξευε βρισιές και κατάρες εναντίον του. Οι εβραίοι αποδεικνύοντας το μίσος τους κατά των Ελλήνων, άναψαν μια μεγάλη πυρά και έριξαν μέσα της τον άτυχο Ανδρόμαχο, που ούρλιαζε από τους πόνους, καθώς η φωτιά του έτρωγε σιγά-σιγά τις σάρκες.
Ο Μέγας Αλέξανδρος όταν πέρασε από εκεί επιστρέφοντας από την Αίγυπτο, έμαθε τα θλιβερά γεγονότα και διέταξε να τιμωρηθούν παραδειγματικά οι εβραίοι της Σαμάρειας,ενώ ττην θέση του Ανδρόμαχου έβαλε τον Μένωνα για να διοικεί.